鐵死亡（ferroptosis）一詞誕生于2012年，指的是一種鐵依賴的RCD，由不受限制的脂質(zhì)過氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起。鐵死亡可通過外源性或內(nèi)源性途徑誘發(fā)。外源性途徑是通過抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白，如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白（又稱systemxc?）或jihuo鐵轉(zhuǎn)運蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白（lactotransferrin）而啟動的。內(nèi)源性途徑是通過阻斷細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶（如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4）jihuo的（圖1）。盡管這一過程不涉及caspases、MLKL或GasderminD的活性，但鐵死亡的效應(yīng)分子尚不清楚。值得一提的是，氧化性死亡（oxytosis）是一種由谷氨酸介導(dǎo)的抑制神經(jīng)細(xì)胞systemxc?引起的氧化性RCD，其分子機(jī)制與鐵死亡相似。鐵死亡表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因發(fā)生變化。福建鐵死亡哪家便宜

Nrf2/HO-1信號通路在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用；激huoNrf2/HO-1通路可改善脂質(zhì)功能障礙，使肝臟免受NAFLD的侵害。鐘桂玲等人的研究顯示通過激huoNrf2，上調(diào)Gpx4的表達(dá)，可降低細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，抑制RSL3（一種鐵死亡誘導(dǎo)劑）誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵死亡；這就提示我們Nrf2/Gpx4通路的激huo可抑制鐵死亡。二甲雙胍（Met）可上調(diào)NAFLD大鼠肝組織中Nrf2、HO-1、Gpx4、xCT的表達(dá)；而且Nrf2抑制劑brusatol能明顯逆轉(zhuǎn)Met對Nrf2/Gpx4通路的激huo作用以及對NAFLD大鼠肝臟的保護(hù)作用，提示Met可能通過激huoNrf2/Gpx4通路，抑制鐵死亡，使肝臟免受損傷。福建鐵死亡哪家便宜Nrf2作為體內(nèi)重要的抗氧化防御系統(tǒng)，在鐵死亡的調(diào)控中主要發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。

鐵死亡的效應(yīng)分子是什么？除了不同的起始和中間信號外，典型的RCD途徑還應(yīng)該有效應(yīng)分子。大多數(shù)RCD效應(yīng)分子是蛋白酶（如caspases和MLKL分別參與細(xì)胞凋亡和壞死）或致孔蛋白（如GasderminD參與焦亡）。脂質(zhì)過氧化是鐵死亡所必需的，但細(xì)胞毒性是由該反應(yīng)本身的產(chǎn)物所介導(dǎo)的，還是還需要脂質(zhì)過氧化下游的信號分子仍有待確定。我們的假設(shè)是，形成了與未知蛋白質(zhì)的加合物（adducts），這些加合物導(dǎo)致了膜通透性孔隙的形成，從而介導(dǎo)脂質(zhì)過氧化的致死效應(yīng)。

遺傳性血色素沉著病(hereditaryhemochromatosis，HH)是遺傳性系統(tǒng)性鐵過載，鐵沉積在各個qi官中，通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS，引起氧化損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，包括肝硬化、糖尿病和心臟病。臨床前研究顯示，HH小鼠模型肝內(nèi)鐵過載可以誘發(fā)肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞鐵死亡。酒精性肝病(alcoholrelatedliverdisease，ALD)是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病。Yin等在比較乙醇喂養(yǎng)的敲除SIRT1小鼠與野生型小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，敲除SIRT1會加重脂質(zhì)代謝異常，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)過氧化。這些特點提示ALD患者存在鐵死亡的關(guān)鍵特征。鐵死亡免疫學(xué)特征為損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）釋放前炎癥介質(zhì)（如高遷移率族蛋白B1等）。

    論文共同作者、英國帝國理工學(xué)院化學(xué)系的EdwardTate教授說，“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞獲得抗藥性的全新方式將使得我們能夠設(shè)計靶向這種機(jī)制的藥物。事實上，我們已經(jīng)有了我們之前開發(fā)的間接地靶向這種機(jī)制的先導(dǎo)藥物，并且正在實驗室測試它們?！辫F死亡依賴于細(xì)胞膜上脂質(zhì)的氧化---讓這些脂質(zhì)失去電子，從而導(dǎo)致它們降解。眾所周知，一種稱為谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的分子可以逆轉(zhuǎn)這一過程，因而起著脂質(zhì)抗氧化劑的作用。有一些靶向GPX4的藥物，但是大多數(shù)ai癥仍然對鐵死亡有抵抗力。如今，這些研究人員發(fā)現(xiàn)另一種稱為FSP1的分子，該分子也起著脂質(zhì)抗氧化劑的作用，即便ai細(xì)胞缺乏GPX4，它也可將它們從鐵死亡中拯救出來。除了確定FSP1在阻止鐵死亡中的作用外，他們還發(fā)現(xiàn)幾種潛在的使用藥物靶向它的方法，因而降低對鐵死亡產(chǎn)生的抵抗力。為了發(fā)揮作用，F(xiàn)SP1需要一種稱為N-肉豆蔻?；D(zhuǎn)移酶（N-myristoyltransferase,NMT）的酶的幫助。在此之前，帝國理工學(xué)院的Tate及其團(tuán)隊開發(fā)出抑制NMT活性以便阻止普通感冒病毒ganran的先導(dǎo)藥物。論文共同作者、帝國理工學(xué)院化學(xué)系Tate團(tuán)隊的博士生AndreaGoyaGrocin使用了帝國理工學(xué)院開發(fā)出的一系列化學(xué)工具來研究FSP1和NMT對它的修飾。Andrea說。DHODH是區(qū)別于GPX4通路的一個鐵死亡抑制因子，抑制DHODH的表達(dá)可能是誘導(dǎo)鐵死亡的新策略。福建鐵死亡哪家便宜

RSL3正是通過結(jié)合并失活GPX4誘導(dǎo)鐵死亡，過表達(dá)GPX4極大地抑制了鐵死亡的發(fā)生。福建鐵死亡哪家便宜

鐵死亡是由于膜脂修復(fù)酶——谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）失效，造成膜脂上活性氧自由基（ROS）的積累所致，而這一積累過程需要鐵離子的參與，所以稱為“鐵死亡”。故從醫(yī)學(xué)的角度來考慮，我們可以想辦法讓GPX4失效，以此來控制細(xì)胞的“鐵死亡”。由此，我們就可以控制ai細(xì)胞，病毒細(xì)胞等的“鐵死亡”，以此來達(dá)到zhiliaoaizheng的目的。那么怎樣才能導(dǎo)致GPX4失效呢？研究發(fā)現(xiàn)小分子erastin通過抑制質(zhì)膜上的胱氨酸-谷氨酸交換體，降低了細(xì)胞對胱氨酸的獲取，使得GPX4的底物——谷胱甘肽合成受阻，進(jìn)而引發(fā)膜脂ROS的積累和鐵死亡。此外，另一種小分子RSL3作為GPX4的抑制劑也可引發(fā)鐵死亡。福建鐵死亡哪家便宜